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社交障礙、重復(fù)性刻板動(dòng)作、焦慮抑郁、情緒異常，看到這些癥狀，你的第一反應(yīng)或許就是“自閉癥”。

如何對(duì)自閉癥患者進(jìn)行藥物治療，至今仍是個(gè)難題。要解開這道難題，第一步是有可供研究的動(dòng)物模型和試驗(yàn)平臺(tái)。

1月26日，英國《自然》雜志在線發(fā)表了中科院上海生科院神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡稱神經(jīng)所）仇子龍研究組與該所蘇州非人靈長類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的合作成果。研究中，他們通過遺傳學(xué)手段讓猴子患上了自閉癥，這一成果標(biāo)志著中國科學(xué)家在世界上首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動(dòng)物模型。

為啥要讓猴子“自閉”？

自閉癥，又被稱為孤獨(dú)癥，是青少年多發(fā)的一類發(fā)育神經(jīng)性精神疾病。多年來，科學(xué)家對(duì)自閉癥的研究早已從臨床病理層面深入到細(xì)胞以及分子的病理層面。

在這一過程中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名叫MeCP2的基因。該基因被認(rèn)為是導(dǎo)致自閉癥的“罪魁禍?zhǔn)住�。MeCP2基因可間接對(duì)神經(jīng)功能造成影響。MeCP2在體內(nèi)的表達(dá)量就像一座天平，必須保持精妙的平衡，表達(dá)過多或過少，都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突觸及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，從而導(dǎo)致自閉癥。

已有研究顯示，MeCP2基因功能的缺失會(huì)導(dǎo)致瑞特綜合征，該病癥發(fā)于女童，患者表現(xiàn)出類自閉癥的行為特征；而當(dāng)含有MeCP2基因的染色體區(qū)段發(fā)生拷貝數(shù)倍增時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致MeCP2倍增綜合征，讓男性患者表現(xiàn)出嚴(yán)重自閉癥癥狀。

科學(xué)家將目光集中在MeCP2上，并構(gòu)建了MeCP2過表達(dá)的小鼠，作為研究自閉癥的動(dòng)物模型。但僅有轉(zhuǎn)基因小鼠模型還不夠，“自閉癥涉及多種復(fù)雜的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，如果要為臨床研究與治療提供更有力支持，小鼠研究已捉襟見肘，更高級(jí)的動(dòng)物模型和更復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)非常必要。”仇子龍說。

猴子是怎么“自閉”的？

為了得到更高級(jí)的動(dòng)物模型和更復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)，仇子龍研究組和孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)決定嘗試讓非人靈長類動(dòng)物??食蟹猴，攜帶人類的MeCP2基因。

他們首先通過使用慢病毒載體侵染方法，將外源基因帶入猴子體內(nèi)，建立了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過表達(dá)MeCP2基因的轉(zhuǎn)基因食蟹猴模型。然后通過序列捕捉、深度測序及分析定位，發(fā)現(xiàn)外源的人類MeCP2基因有效地插入了食蟹猴的基因組中，且免疫印跡及免疫組織化學(xué)染色證據(jù)顯示，人類MeCP2轉(zhuǎn)基因能夠在食蟹猴神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生特異性表達(dá)。

自閉癥的“種子”種下后，會(huì)在食蟹猴身上產(chǎn)生怎樣的作用呢？帶著這樣的疑問，研究人員對(duì)此模型進(jìn)行了長期的體征觀察和大量的行為學(xué)測試。

通過與野生型對(duì)照組對(duì)比，他們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因猴體重發(fā)育遲緩，脂肪酸代謝出現(xiàn)異常；在行動(dòng)路線的追蹤中，轉(zhuǎn)基因組相較于對(duì)照組會(huì)明顯花費(fèi)更多時(shí)間在重復(fù)的行動(dòng)路線上；在焦慮應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因組比對(duì)照組也表現(xiàn)出明顯的焦慮與警惕。

最重要的是，在與社交相關(guān)的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中（包括社群中和配對(duì)的社交時(shí)間分析中），轉(zhuǎn)基因猴的社交時(shí)間均顯著低于對(duì)照組。而在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的測試中，轉(zhuǎn)基因組雖然沒有顯示出學(xué)習(xí)能力異常，但表現(xiàn)出重復(fù)的刻板行為。這些結(jié)果與MeCP2倍增綜合征患者的臨床表型非常相似。

與此同時(shí)，孫強(qiáng)等人通過精巢異體移植的方法，成功地得到了攜帶人類MeCP2基因的第二代轉(zhuǎn)基因猴�！斑@說明自閉癥作為一種遺傳性疾病，在轉(zhuǎn)基因猴模型中得到了很好的體現(xiàn)�！睂O強(qiáng)說。

得了自閉癥之后呢？

讓猴子患上自閉癥當(dāng)然不是科學(xué)家們的最終目的。仇子龍告訴記者，目前研究人員已經(jīng)在對(duì)患有自閉癥的轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行詳細(xì)的腦成像研究，以期待用基因編輯工具對(duì)這些攜帶自閉癥基因的轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行基因治療，探索最終治愈自閉癥之路。

國際權(quán)威評(píng)審專家認(rèn)為，此項(xiàng)研究描述了用慢病毒轉(zhuǎn)基因方法，得到了攜帶人類自閉癥相關(guān)基因MeCP2的轉(zhuǎn)基因食蟹猴，并對(duì)這些動(dòng)物的行為與認(rèn)知能力進(jìn)行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)MeCP2轉(zhuǎn)基因猴表現(xiàn)出類似人類自閉癥患者的行為特征。

“研究具有原創(chuàng)性與重要性，首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)�！币晃辉u(píng)審如是評(píng)價(jià)。

中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心主任、神經(jīng)所所長蒲慕明也表示，這項(xiàng)工作為觀察自閉癥的神經(jīng)科學(xué)機(jī)理研究提供了一扇重要窗口，轉(zhuǎn)基因食蟹猴作為自閉癥的非人靈長類模型為更深入研究自閉癥病理及探索治療干預(yù)方法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，最終為臨床治療提供了良好的動(dòng)物模型和試驗(yàn)平臺(tái)，表明中國已成為全世界非人靈長類疾病動(dòng)物模型的研究中心。

1月26日，《自然》期刊在線發(fā)表了題為《MECP2轉(zhuǎn)基因猴的類自閉癥行為表征與種系傳遞》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍研究組與神經(jīng)所蘇州非人靈長類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作完成。該研究通過構(gòu)建攜帶人類自閉癥基因MECP2的轉(zhuǎn)基因猴模型及對(duì)MECP2轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行分子遺傳學(xué)與行為學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MECP2轉(zhuǎn)基因猴表現(xiàn)出類人類自閉癥的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)。

自閉癥?也稱孤獨(dú)癥?是一類多發(fā)于青少年的發(fā)育性神經(jīng)精神疾病，患者多會(huì)表現(xiàn)出社交障礙、重復(fù)性刻板動(dòng)作和焦慮抑郁等行為及情緒的異常，目前沒有有效的藥物治療方法。近年來世界各國均發(fā)現(xiàn)自閉癥的患病率逐年升高，引起社會(huì)各界廣泛關(guān)注。關(guān)于自閉癥的基礎(chǔ)與臨床研究以及自閉癥動(dòng)物模型的研究已成為目前醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

在與自閉癥相關(guān)的眾多基因中，甲基化CpG島結(jié)合蛋白2（MECP2）基因因其獨(dú)特性引起了研究者們的廣泛關(guān)注。已有的研究顯示，MECP2基因功能的缺失會(huì)導(dǎo)致瑞特綜合癥，該癥發(fā)于女童，患者表現(xiàn)出類自閉癥的行為特征；而當(dāng)含有MECP2基因的染色體區(qū)段發(fā)生拷貝數(shù)倍增時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致MECP2倍增綜合癥，患者表現(xiàn)出嚴(yán)重自閉癥癥狀。之前研究者已構(gòu)建了MECP2過表達(dá)的小鼠，作為研究自閉癥的動(dòng)物模型。但對(duì)于自閉癥這樣復(fù)雜的人類神經(jīng)精神疾病，是否可以在盡可能接近人類的動(dòng)物中構(gòu)建疾病模型，以觀察研究類人類自閉癥的行為特征是該研究領(lǐng)域急需解決的問題。

為了在非人靈長類?食蟹猴?中構(gòu)建攜帶人類MECP2的轉(zhuǎn)基因猴模型，仇子龍研究組和蘇州非人靈長類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)通過基于慢病毒侵染的轉(zhuǎn)基因方法（圖A），得到了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過表達(dá)人類MECP2的食蟹猴（圖B）。通過序列捕捉、深度測序及分析定位，發(fā)現(xiàn)外源的人類MECP2基因有效的插入了食蟹猴的基因組中（圖C），且免疫印跡及免疫組織化學(xué)染色的證據(jù)顯示人類MECP2轉(zhuǎn)基因能夠在食蟹猴神經(jīng)系統(tǒng)中特異性的表達(dá)。

為了進(jìn)一步研究MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴的行為特征，團(tuán)隊(duì)成員對(duì)轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行了體征記錄以及多項(xiàng)行為學(xué)測試。通過與野生型對(duì)照組的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴展現(xiàn)出體重發(fā)育的遲緩以及脂肪酸代謝的異常；在行動(dòng)路線的追蹤中，轉(zhuǎn)基因組相較于對(duì)照組，會(huì)明顯花費(fèi)更多的時(shí)間在重復(fù)的行動(dòng)路線上（圖D）；在焦慮應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因組對(duì)比對(duì)照組也表現(xiàn)出明顯的焦慮與警惕。最重要的是：在社交相關(guān)的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，包括社群中（圖E）和配對(duì)的社交時(shí)間分析，轉(zhuǎn)基因猴的社交時(shí)間均顯著低于對(duì)照組（圖F）。而在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的威斯康星測試中，轉(zhuǎn)基因組雖然沒有顯示出學(xué)習(xí)能力的異常，但表現(xiàn)出重復(fù)性的刻板行為。這些結(jié)果與MECP2倍增綜合癥患者的臨床表型非常相似。

在蘇州非人靈長類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的努力下，通過精巢異體移植的方法，成功的得到了攜帶人類MECP2基因的第二代轉(zhuǎn)基因猴（F1）（圖G）。深度測序結(jié)果顯示外源的MECP2基因插入位點(diǎn)通過種系傳遞作用從親代猴遺傳至子代猴的基因組中，并顯示出孟德爾式遺傳分離的現(xiàn)象。對(duì)子代轉(zhuǎn)基因食蟹猴進(jìn)行的配對(duì)社交時(shí)間分析結(jié)果也顯示轉(zhuǎn)基因猴相較于對(duì)照組社交時(shí)間明顯下降（圖H），說明自閉癥作為一種遺傳性疾病，在轉(zhuǎn)基因猴模型中得到了很好的體現(xiàn)。

此工作成功建立了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)人類自閉癥基因MECP2的轉(zhuǎn)基因食蟹猴模型，該模型在行動(dòng)方式、焦慮響應(yīng)及社交行為等方面都表現(xiàn)出了類人類自閉癥的表型。此研究還通過精巢異體移植的方法得到了攜帶人類自閉癥基因的子代轉(zhuǎn)基因猴，且發(fā)現(xiàn)其在社交行為方面表現(xiàn)出了與親代相同的類自閉癥表型。此工作建立的MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴作為MECP2倍增綜合癥的非人靈長類模型，為更深入的研究自閉癥的病理及探索治療干預(yù)方法奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

該項(xiàng)工作由博士研究生劉真與助理研究員李霄在仇子龍研究員與蘇州非人靈長類研究平臺(tái)主任孫強(qiáng)博士的指導(dǎo)下完成，課題組的其他成員積極參與，并得到了神經(jīng)所于翔、熊志奇、龔能研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院周文浩、徐秀教授，復(fù)旦大學(xué)生科院張鋒教授的大力協(xié)助，是眾多課題組通力合作的重要成果。本工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、科技部973項(xiàng)目、基金委重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目的資助。（神經(jīng)所）