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打記事起，53歲的RosaSundquist便會記錄每個月頭疼的天數(shù)。偏頭疼始于她的孩提時代，并且隨著年齡的增加，變得愈發(fā)嚴(yán)重。從2008年起，它使Sundquist每個月至少有15天無法正常生活。

頭痛欲裂的痛苦并不是Sundquist最壞的癥狀。惡心、嘔吐以及對光線、聲音和氣味強烈的敏感度使她不可能工作??Sundquist曾是一名辦公室經(jīng)理，甚至經(jīng)常無法離開位于美國弗吉尼亞州鄧弗里斯的不透光的家。在極少數(shù)情況下，當(dāng)Sundquist和丈夫以及兩個大學(xué)生年紀(jì)的孩子出去吃飯或看電影時，她會戴上太陽鏡和消除噪音的耳機。

每隔10周，Sundquist的臉部和脖子會接受32針像被蜜蜂蜇傷一樣、令神經(jīng)麻木的肉毒桿菌毒素注射。她還尋訪了費城的一位神經(jīng)學(xué)家，而后者會在7天的時間里連續(xù)為其靜脈注射麻醉劑利多卡因。Sundquist說，利多卡因讓她出現(xiàn)了幻覺，但能減少頭疼的發(fā)作。最近，她每個月記錄的偏頭疼天數(shù)從30下降到20。有時，Sundquist還服用“翠普登”來抵擋頭疼的發(fā)作。這是唯一專門用于在偏頭疼開始后中止疼痛的藥物。

上百萬其他人對偏頭疼的發(fā)病同樣感到恐懼，盡管很多人受到的折磨沒有Sundquist那么嚴(yán)重。在全球，約12%的人每年至少受到一次偏頭疼的侵襲，同時女性的發(fā)病幾率是男性的3倍左右。據(jù)偏頭疼研究基金會估測，美國員工每年因偏頭疼請假的時間達(dá)到1.13億天，導(dǎo)致每年產(chǎn)生130億美元的損失。這一沉重代價凸顯了現(xiàn)有療法（不只是藥物，還有令神經(jīng)麻木的注射、行為療法和特殊飲食）在幫助很多人上所起的作用是多么的微乎其微。

不過，一類新的藥物即將到來�？茖W(xué)家相信，它們能從根源上阻止偏頭疼。這些藥物會阻斷一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、在偏頭疼發(fā)作期間濃度迅速上升的分子活性。鳳凰城梅約診所神經(jīng)學(xué)家DavidDodick介紹說，CGRP是“迄今經(jīng)過驗證的對抗偏頭疼的最好標(biāo)靶”。荷蘭萊頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家MichelFerrari表示，它或許還有助于最終解決一個持續(xù)了數(shù)世紀(jì)的謎題??是什么觸發(fā)了偏頭疼發(fā)作的復(fù)合事件。同癲癇和其他反復(fù)發(fā)生的、像痙攣一樣的疾病類似，偏頭疼會導(dǎo)致大腦活動在若干天里完全失控。

血管理論得以闡明

研發(fā)出阻斷CGRP藥物的以色列梯瓦藥業(yè)公司賓夕法尼亞州弗雷澤分部生物學(xué)家MarceloBigalBigal解釋說，很多早期藥物會使血管收縮，從而加深了認(rèn)為不正常的血液流動對偏頭疼至關(guān)重要的誤解。最早的此類藥物叫“麥角胺”，是一種源自麥角真菌的強勁血管收縮劑。大劑量注射這種真菌會引發(fā)痙攣、精神錯亂和四肢腐爛，但醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，小劑量注射能幫助女性預(yù)防生孩子后的大出血，并且有時能緩解偏頭疼。

然而，合成版本的麥角胺還是會極具危險性地讓血管變窄，因此醫(yī)生和病人對能選擇性收縮大腦血管的翠普登表示歡迎。翠普登在上世紀(jì)90年代被引入，目前仍是最常開的專治偏頭疼藥物。它能在50%～60%的服藥者中阻止偏頭疼發(fā)作。不過，此類藥物并非對每個人都有效，并且擁有一種和麥角胺及很多止疼藥相同的副作用：如果一個人經(jīng)常服用它們，頭疼可能會變得更加頻繁和嚴(yán)重。

丹麥哥本哈根大學(xué)神經(jīng)學(xué)家JesOlesen介紹說，盡管麥角胺和翠普登作用于血管，但從上世紀(jì)90年代開始的研究破壞了這樣一種想法，即擴張的血管實際上會引發(fā)偏頭疼。尤為重要的是，一系列基于詳盡功能性磁共振成像的血管研究證實，大腦中不正常的血液流動和偏頭疼發(fā)作的痛苦并不相關(guān)。

隨著偏頭疼血管理論被闡明，研究人員開始尋找其他的潛在觸發(fā)機制。一種是腦部正常電活動的擾亂：被稱為皮層傳播抑制（CSD）、像痙攣一樣的現(xiàn)象。哈佛大學(xué)偏頭疼研究人員MichaelMoskowitz表示，這種緩慢的異常神經(jīng)元興奮波同很多偏頭疼患者的先兆存在強烈關(guān)聯(lián)：通常從大腦后部的枕葉處開始，并且以每分鐘約2～3毫米的速度擴散。在其初期，神經(jīng)元活動被暫時抑制。

Moskowitz介紹說，對遺傳性偏頭疼患者進(jìn)行的遺傳研究和一些動物研究表明，CSD在很多偏頭疼中發(fā)揮著核心作用。這些研究將偏頭疼風(fēng)險和41個基因變種聯(lián)系起來，其中很多變種位于調(diào)節(jié)神經(jīng)元中腦電活動的基因內(nèi)，并且被認(rèn)為使攜帶者更容易遭受CSD。

CGRP參與偏頭疼發(fā)作

在發(fā)現(xiàn)CGRP在處理疼痛的大腦通路和調(diào)控血流的大腦區(qū)域非常充沛后，瑞典隆德大學(xué)神經(jīng)學(xué)家LarsEdvinsson便開始思考CGRP是否參與了偏頭疼的發(fā)作。很快，他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，CGRP能觸發(fā)當(dāng)時被視為偏頭疼標(biāo)志的跡象：當(dāng)從三叉神經(jīng)血管的神經(jīng)中被釋放出來時，它是強勁的大腦血管舒張藥。1990年，Edvinsson同如今在英國倫敦國王學(xué)院工作的神經(jīng)學(xué)家PeterGoadsby合作，進(jìn)一步研究了CGRP在偏頭疼病人中所扮演的角色。在獲得從因嚴(yán)重偏頭疼而來到急診室的患者頸靜脈中采集血液樣本的許可后，研究人員測量了在偏頭疼發(fā)作期間和結(jié)束后一系列不同縮氨酸的數(shù)量�！傲钊梭@奇的事情是，CGRP是被大量釋放的唯一縮氨酸�！�

起初，Edvinsson和其他人認(rèn)為，CGRP通過擴張腦部血管觸發(fā)了偏頭疼。然而，越來越多的研究表明，CGRP并不只是一種血管舒張藥，也是一種此前未知的、發(fā)出疼痛信號的神經(jīng)遞質(zhì)。其他團(tuán)隊則發(fā)現(xiàn)，CGRP在頸靜脈血中的上升預(yù)示著偏頭疼將要發(fā)作。隨后，在2002年的一項關(guān)鍵研究中，科學(xué)家將CGRP注射進(jìn)偏頭疼患者的血液中，并且發(fā)現(xiàn)，這些患者在幾個小時內(nèi)患上像偏頭疼一樣的頭疼。而非偏頭疼患者最多只是出現(xiàn)了輕微疼痛。這表明，偏頭疼患者對縮氨酸的效應(yīng)異常敏感。

到本世紀(jì)初，圍繞著CGRP和偏頭疼的生物學(xué)研究已經(jīng)強大到足以鼓勵一些公司嘗試藥物開發(fā)。德國制藥公司??勃林格殷格翰設(shè)計了一種名為bibn4096b的小分子阻止CGRP受體。這種藥物能阻止一些人群的嚴(yán)重偏頭疼發(fā)作，但會產(chǎn)生不利的副作用。另一家公司默克則試圖利用一種不同的小化合物阻止CGRP受體。它的效力看上去也不錯，但試驗不得不停止，因為這種藥物表現(xiàn)出肝毒性跡象。不過，位于舊金山的Rinat公司時任蛋白質(zhì)工程負(fù)責(zé)人JaumePons表示，即便是微弱的功效，也很令人振奮。Rinat是一家從專注于研發(fā)抗體治療癌癥的基因泰克公司分拆出來的企業(yè)。

壓力因素不容忽視

試驗結(jié)果證實，CGRP是引發(fā)偏頭疼的一個重要新“玩家”，或許甚至是最根本的觸發(fā)物，盡管事件鏈仍模糊不清。一種觀點是偏頭疼開始時釋放的CGRP數(shù)量增多，使三叉神經(jīng)對通常無害的信號變得敏感，從而導(dǎo)致向大腦傳遞信號的神經(jīng)出現(xiàn)炎癥，并將其作為疼痛信號。

Dodick表示，在這種情形下，偏頭疼患者的大腦就像一輛報警系統(tǒng)得到加強的汽車，“你走近它時，會輕易將其觸發(fā)”。最終，大腦達(dá)到一種被Sigal描述為“放縱的”狀態(tài)，即正常光線變得非常亮，普通聲音變得很大聲，“你能在兩個街區(qū)以外聞到香水味”。而同CGRP綁定的抗體能通過清理過多縮氨酸或防止其同細(xì)胞綁定并激活細(xì)胞，幫助將三叉神經(jīng)中的音量調(diào)低。

不過，為何偏頭疼患者起初對CGRP更加敏感，或者產(chǎn)生太多CGRP？愛荷華大學(xué)分子生理學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家Russo介紹說，一些研究人員又繞回了一些動物研究表明能觸發(fā)CGRP激增的CSD。假如那樣的話，異常大腦活動的遺傳傾向會導(dǎo)致很多偏頭疼。

同時，越來越多的研究指向了另一個重要因素：壓力。Sigal表示，即便是很小的損傷，比如錯過了幾個小時的睡眠，通常也會“使偏頭疼的大腦越過發(fā)作的界線”。Russo則介紹說，針對小鼠和人工培養(yǎng)細(xì)胞開展的試驗表明，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素的激素也會增加CGRP的神經(jīng)元產(chǎn)出。在應(yīng)對壓力時，身體會釋放促腎上腺皮質(zhì)激素。引人注目的是，很多治療偏頭疼的藥物還能增加動物模型中的CGRP數(shù)量，而這或許解釋了為何服用諸如翠普登等藥物的人們最終會患上更加嚴(yán)重的頭疼。