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4月9日，浙江省嘉興市余新地區(qū)有大量出欄雞賣不出去，每天還要消耗大量飼料錢，養(yǎng)雞戶傷心落淚

一個新的結(jié)合體

“我們發(fā)現(xiàn)H7N9病毒有很強的變異能力。”南方科技大學(xué)副教授賀建奎說。

4月5日，他們從全球共享禽流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID）上獲得了4個H7N9甲型禽流感的基因組。GISAID創(chuàng)建于2006年8月，致力于改善流感數(shù)據(jù)的共享。疫情發(fā)生后，中國杭州疾控中心和WHO中國流感中心共采集收集并測序了4例患者體內(nèi)的H7N9病毒基因，公布在GISAID數(shù)據(jù)庫上，這4個患者中有兩位來自上海，一位來自杭州，一位來自安徽。

經(jīng)過幾個日夜的奮戰(zhàn)，賀建奎所在的研究小組發(fā)現(xiàn)，其中一個來自上海病人體內(nèi)的H7N9病毒，已經(jīng)發(fā)生了不小的變異，他們的研究結(jié)果公布在4月7日的國際著名預(yù)印本電子文庫Arxiv上。“H7N9病毒只有560個氨基酸，但是這個上海病人的H7N9病毒的H蛋白基因已經(jīng)發(fā)生了8個氨基酸變異。墨西哥豬流感爆發(fā)早期，開始兩周的病毒只發(fā)現(xiàn)2個變異，如今我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)8個變異，這說明H7N9病毒的變異能力比較強。”由于H蛋白是病毒用來吸附感染動物細(xì)胞的，它的高變異能力可能導(dǎo)致傳播感染能力和致病能力的變化，“所以這需要引起我們的特別注意”。

他們提取了1193個已知的流感各種亞型的基因組，做了一個全面的系統(tǒng)生成樹和進(jìn)化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在新H7N9病毒的8個基因中，H蛋白（表面血凝素）基因來自于H7亞型病毒，N蛋白（神經(jīng)氨酸酶）基因來自N9家族禽流感，目前尚不能斷定是H11N9還是H7N9，其余6個內(nèi)核基因都來自H9N2。也就是說新H7N9甲型禽流感是由H7家族、N9家族和H9N2這三個病毒的基因重組產(chǎn)生的一個全新的基因，并非是從經(jīng)典H7N9進(jìn)化而來。

賀建奎把感染人體的H7N9病毒稱為新的H7N9，以往感染禽類的H7N9病毒稱為經(jīng)典H7N9。“禽類感染的H7N9和人感染的H7N9是兩個不相干的概念。人體內(nèi)的H7N9是一個新桌子，桌面和4條腿都是從別的地方拿過來重新組裝的，并不是一個舊桌子修修補補而成的。”

“家族是什么意思呢？比如H7家族里面有H7NX，X具體是什么還不知道，可能是1或者3，目前還無法斷定，需要更多的數(shù)據(jù)才能精確地確定出來。這3種病毒都是禽類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，其中H9N2和H7家族的病毒來自家禽，N9家族的病毒來自野禽，它們在家禽身上完成了重組。”賀建奎說，“這和2009年發(fā)生的甲型H1N1流感病毒不同，H1N1是由人流感、豬流感和禽流感病毒重組形成的，而H7N9各組件則是全部來自鳥類。”

4月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了一篇題為《一種源自禽的新甲型流感病毒對人的感染》的論文，該論文的共同通訊作者為復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院袁正宏教授與中國疾病預(yù)防控制中心研究員舒躍龍。他們分離到3個H7N9樣本，序列分析發(fā)現(xiàn)，有6個內(nèi)部基因從H9N2禽流感病毒中獲得，這個結(jié)論與賀建奎的結(jié)論是一致的。

賀建奎通過序列比對等研究發(fā)現(xiàn)，與新H7N9禽流感病毒最接近的病毒多為江浙地區(qū)的家禽和野禽，和此次人感染的地點重合，“尤其是H9N2在東亞地區(qū)已經(jīng)傳播多年，因此我們推測本次基因重組的地點可能在江浙一帶”。他說。此前，國家流感中心原主任郭元吉曾發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒H9N2可以直接感染人，并致人發(fā)�。籋9N2很容易跟人的受體結(jié)合，在人、雞、豬的身上，都曾分離到H9N2；很多獸醫(yī)的血液里，也可以檢測到H9N2抗體。

中國科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點實驗室的研究也表明，基因重配的發(fā)生地很有可能在中國的長三角地區(qū)。該實驗室研究顯示，H7N9禽流感病毒的8個基因片段中，H7片段來源于浙江鴨群中分離的禽流感病毒，而浙江鴨群中的病毒往上追溯，與韓國野鳥中分離的禽流感病毒同源；N9片段與韓國野鳥中分離的禽流感病毒同源；其余6個基因片段來源于H9N2禽流感病毒。據(jù)病毒基因組比對和親緣分析顯示，H9N2禽流感病毒來源于上海、浙江、江蘇等地的雞群。據(jù)媒體報道，病毒可能經(jīng)由韓國野鳥在自然遷徙過程中，和中國長三角地區(qū)的鴨群、雞群自身帶有的禽流感病毒進(jìn)行基因重配產(chǎn)生，被稱為“中韓混血”。

該實驗室副主任劉文軍說：“這種說法不確切，我們的研究還需要進(jìn)一步證實。并且媒體稱H7N9病毒是中韓混血的說法不科學(xué)，因為候鳥沒有國籍，不能說是哪個國家的鳥。”

賀建奎表示他們的研究結(jié)果和中科院微生物所的研究結(jié)論基本一致，稍有區(qū)別。“微生物所認(rèn)為N9家族來自韓國的鳥，我們的研究認(rèn)為尚無法確定N9家族來自韓國還是江浙一帶自己的野鳥，這一點還沒有足夠的證據(jù)確定。如果再多一些來自病人的基因序列，我們很快就能確定了。”事實上，2011年韓國，2010年中國江蘇，2005年捷克均曾發(fā)現(xiàn)禽流感H11N9病毒。英國愛丁堡大學(xué)的研究病毒演化的專家安德魯·蘭堡（AndrewRambaut）則傾向于認(rèn)為N9家族來自于江浙本地以及捷克的鳥。

病毒往何處變？

“流感病毒變異是兩方面的，傳染性和感染性都有可能變化，也可能變?nèi)跻部赡茏儚�，目前沒有辦法預(yù)測它能往哪方面發(fā)展。”賀建奎說。如果它的演化速度驚人，數(shù)天或者數(shù)個星期就會改頭換面，那是非�？膳碌摹Ｈ绻�病毒的演化速度大大超過人類發(fā)展疫苗(vaccine)或者藥物的速度，那么無論競爭到哪一個回合，都會把研究人員耍得束手無策。

流感病毒為何如此容易變化呢？中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所研究員譚文杰在4月9日的“研究人員和媒體面對面活動”上說：“流感病毒就像一個時裝模特，它可以隨時更換衣服，再以不同的形象出現(xiàn)。”

這和流感病毒的特性有關(guān)，它經(jīng)過怪誕的進(jìn)化過程，已經(jīng)達(dá)到能夠自我組合的地步。流感病毒表面有一些凸起物，使它看起來像是渾身長刺的海膽。突起物有兩種，一種稱作H（水凝素蛋白），一種稱作N（神經(jīng)氨酸酶蛋白）。H的形狀就像一支矛，凸起于病毒的表面，是病毒用來打開及入侵人類或牲畜的細(xì)胞的鑰匙；N的形狀似一朵長梗的帽蕈，可以破壞細(xì)胞的受體，幫助病毒在宿主體內(nèi)自由傳播。各種不同的感冒病毒身上，會有不同形態(tài)的H凸釘和N帽蕈混合并匹配在一起。一個病毒的名稱是由這些不同的H凸釘和N帽蕈的形態(tài)來決定的。H7N9病毒上的凸釘是人類發(fā)現(xiàn)的第七種H凸釘，帽蕈是人類發(fā)現(xiàn)的第九種N帽蕈。目前，人類一共發(fā)現(xiàn)了16個H，發(fā)現(xiàn)了9種N，它們可以在感染同一個細(xì)胞后進(jìn)行隨機洗牌，有144種組合，現(xiàn)在已經(jīng)確定了130多種。

“流感病毒在禽類中存在，在人群中主要有幾種，H1、2、3、5、7、9，這6種可以引起人的感染，其他種類主要在禽里頭。”譚文杰說。“H蛋白上有一些氨基酸發(fā)生了改變，導(dǎo)致它更容易感染人。病毒進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞上有相應(yīng)的受體，人流感和禽流感病毒的受體是有所區(qū)分的�，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新的H7N9這兩個受體都能進(jìn)入，所以流感病毒獲得了感染人的能力。”

與殺死了上百萬計的鳥類的H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒并不會使鳥類出現(xiàn)嚴(yán)重的疾病，這使控制H7N9病毒的難度大大增加了。用平常的監(jiān)控病禽的手段，從養(yǎng)殖禽類中發(fā)現(xiàn)所有的H7N9病毒幾乎是不可能的。

更壞的消息來自舒躍龍等人的文章。與其他禽流感病毒相比，H7N9病毒在感染哺乳動物(mammal;mammalian)方面具有更強的適應(yīng)性，例如H7N9病毒H蛋白中的Q226L可潛在提高病毒與哺乳動物(mammal;mammalian)受體的結(jié)合能力。荷蘭伊拉斯謨醫(yī)療中心的流感專家阿布·奧斯特豪斯說，序列顯示已發(fā)生了某些足以讓政府進(jìn)入戒備狀態(tài)、對動物和人群加強監(jiān)控的基因變異。他在接受路透社記者采訪時說：“這種病毒在一定程度上已經(jīng)適應(yīng)了哺乳動物(mammal;mammalian)和人類，因此，從這一角度而言，情況令人擔(dān)心，我們真的應(yīng)予以密切關(guān)注。”

“不過流感有一個特點，那就是最早爆發(fā)的時候毒性最強，往后變異毒性越來越弱，擴(kuò)散也越來越大，這是流感整體的兩個趨勢。人和病毒是同時在進(jìn)化的，人體會對其產(chǎn)生免疫反應(yīng)和抗體。”北京醫(yī)院呼吸危重癥醫(yī)學(xué)科副主任柯會星說。“H7N9的擴(kuò)散不可避免，但大規(guī)模感染就很難說了，目前來看從禽類感染人的概率較低，而且也不在人際間傳播，所以我們暫時不用擔(dān)心。”

對于流感大流行風(fēng)險評價而言，關(guān)鍵性問題在于是否有證據(jù)表明，存在有限的或更重要的持續(xù)性人際間傳播，而后者則為新發(fā)流感大流行的標(biāo)志。安德魯·蘭堡認(rèn)為，因為流感病毒變異很快，所以比較每一個人類患者所感染的病毒序列可以揭示是否出現(xiàn)了H7N9人感染人的情況。如果出現(xiàn)了很多擁有極其類似病毒基因序列的病人，那么這就暗示著出現(xiàn)了人與人的傳播；而如果病人們擁有的病毒基因序列之間有更多的不同，就暗示著每一個病人都是獨自從鳥類處感染的。

“兩個上海病人的基因序列顯示，這兩個同地區(qū)病人感染的H7N9病毒有很大不同，說明他們是從兩個不同的鳥類處感染的。一個病毒在它的發(fā)源地一般來說多樣性比較高，一是因為病毒在發(fā)源地積累的事件越長病例就越多，二是因為擴(kuò)散的時候只有發(fā)源地一小部分病毒擴(kuò)散出去，發(fā)源地保持了更高的多樣性。這個方法證明了人類的起源，因為非洲的人類多樣性是最高的。如果能發(fā)現(xiàn)某個地方的病例基因序列之間的差異很大，就是一個很好的證據(jù)證明此處是發(fā)源地。”賀建奎說。

在他看來，沒有哪一種流感過一兩年就完全滅絕了的，一旦爆發(fā)就會持續(xù)很多年，哪怕只在小范圍內(nèi)流行，“H7N9不會像SARS病毒一樣之后就不見了，它會長期存在，至于變成什么樣，還要看它的變異情況”。他所在的研究小組下一步要繼續(xù)研究病毒在哪些位置進(jìn)化之后可以在人際間傳播，發(fā)現(xiàn)之后就實施跟蹤，確定它有沒有往這方面進(jìn)化的趨勢。

誰是易感人群？

此次H7N9病毒感染人的規(guī)律，看起來似乎符合以往流行性感冒的一般規(guī)律。截至4月14日，感染的51個病例中50歲以上人群占了75%。但柯會星認(rèn)為，因為樣本較少，現(xiàn)在還無法確定哪些人是易感人群，不過他也承認(rèn)，H7N9感染似乎遵循流感的普遍規(guī)律。

經(jīng)由日積月累，人類會針對不同的病毒株發(fā)展出很多叫作抗體的特殊蛋白質(zhì)，每一種抗體都會牽涉到以往所受到的感染。“普遍而言，新病毒之所以能夠在新物種身上得逞，是因為各種族的免疫系統(tǒng)(immune system)在碰到新的傳染媒介入侵時，都沒有現(xiàn)成的抗體可與之對抗。”柯會星說。流感病毒可以彼此交換遺傳物質(zhì)，合并成一種前所未見的嶄新病毒，這個重組的過程叫作抗原轉(zhuǎn)移。這是因為病毒的基因從一個病毒身上轉(zhuǎn)移到另一個病毒身上，演化完成的新病毒具備一種能力，也就是感染過去沒有能力感染的物種。

當(dāng)一種流行性感冒的病毒進(jìn)入人體之后，抗體黏附在H凸釘上，把這個鑰匙給堵住，讓它無法和活細(xì)胞的鎖相結(jié)合。另外一群抗體則黏附在N帽蕈上，防止這個新近才生成的病毒從第一次被強行征募的宿主細(xì)胞里爆發(fā)出來。我們身上的每一種抗體都會保護(hù)我們，不受到某一種特定流行性感冒病毒株的二次感染，但它卻無法與新的病毒株結(jié)合。在這種情況下，一個人的身體必須要形成新的抗體。

流行性感冒所攻擊的對象，通常非小即老，因為人一旦上了年紀(jì)，免疫系統(tǒng)(immune system)就會逐漸衰退，越來越難以對抗新的病毒，也不再有那么好的“記憶力”，記得它曾經(jīng)打退過什么樣的感冒病毒。因此，同樣的病毒有可能使上了年紀(jì)的人再度感染。相比較之下，年輕又健康的人就很可能不會被同一種病毒再度感染，因為他們的抗體仍然保有絕佳的記憶能力。

目前，H7N9病毒擁有了直通人類細(xì)胞的解鎖碼，自然而然地就會攻擊人類細(xì)胞，強迫它的宿主不停地復(fù)制這個病毒，造成人類感染甚至死亡。“我們都有體會，感冒以后多喝水、多休息很快就好了。如果免疫功能低下或者特別疲勞，病毒就會潛伏在人身上，甚至變成肺炎。”柯會星說。他再三強調(diào)，目前H7N9病毒雖然是高致病性的，但病死率并沒有人們推算出來的那么高，比如20%。“根據(jù)這幾十例來統(tǒng)計病死率是不科學(xué)的，可能有很多輕癥病人并沒有被檢測出來，我們不知道人群中究竟有多少感染者。”

“H7N9現(xiàn)在在人群里還不適應(yīng)，它的傳播能力、復(fù)制能力還很弱。病毒和人一樣，也有一些跟人一樣的習(xí)性，比如剛到一個新環(huán)境的時候，生存過程中有不舒服、不適應(yīng)的地方，但久而久之，如果讓它不斷繁殖，讓它適應(yīng)了的話，它就會獲得一些特別的能力，可能往更壞的方向發(fā)展，在人群中大范圍流行。這也就是H7N9還沒有大范圍流行開來之前我們要加緊監(jiān)測的原因，就是為了不讓它有機會獲得流行的能力。”譚文杰說，“H7N9和SARS不同，它不是一個新的病原。人類研究了流感很多年，到目前為止，所有的流感病毒都應(yīng)該是可防可控的。”（原標(biāo)題：H7N9溯源）

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