前言
游戲最偉大的地方是因?yàn)樗幸?guī)則。
1
國(guó)內(nèi)藥企的“曲線救國(guó)”
在新藥研發(fā)的領(lǐng)域里，歐美藥企最早掌握著這個(gè)游戲的規(guī)則。作為世界500強(qiáng)企業(yè)的羅氏制藥，在這個(gè)游戲里面的表現(xiàn)一直被世人津津樂(lè)道：藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷售平均要花費(fèi)12年時(shí)間，需要投入66.145億元人民幣、7000874個(gè)小時(shí)、6587個(gè)實(shí)驗(yàn)、423個(gè)研究者，最后得到1個(gè)藥物。
由馬薩諸塞州塔夫斯大學(xué)（TuftsUniversityinMassachusetts）藥品研發(fā)研究中心進(jìn)行的研究表明：1995至2007年間，藥品研發(fā)的平均成本為26億美元。所以開(kāi)始創(chuàng)新藥物的研制，藥企需要有大量的資金投入和擁有頂級(jí)的研發(fā)人員，這個(gè)過(guò)程很有可能會(huì)因?yàn)楦鞣N原因或副作用被中途斃掉。
如此高的風(fēng)險(xiǎn)，讓國(guó)內(nèi)的藥企從一開(kāi)始就走上了一條取巧之路。目前我國(guó)有近5000家藥企，其中九成以上為仿制藥企業(yè)。根據(jù)食藥總局提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國(guó)已有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)高達(dá)18.9萬(wàn)個(gè)，95%以上為仿制藥。
仿制藥比重在中國(guó)高居不下，這與創(chuàng)新藥研發(fā)的高額成本是分不開(kāi)的。美國(guó)塔夫茨大學(xué)藥物開(kāi)發(fā)研究中心的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的平均成本大約為26億美元。2013年，中國(guó)前十強(qiáng)藥企的研發(fā)投入僅為銷售額的1%，和全球前十強(qiáng)藥企的研發(fā)占比率17.8％相比，這個(gè)數(shù)字并不樂(lè)觀。
國(guó)內(nèi)藥企的這種“曲線救國(guó)”戰(zhàn)略已經(jīng)成為了這場(chǎng)游戲中獨(dú)特的“中國(guó)特色”。中小型仿制藥企業(yè)的出路會(huì)有兩個(gè)方向，一個(gè)是“抱大腿”，也就是通過(guò)各種方式“掛靠”到大藥企進(jìn)行合作和發(fā)展；另一個(gè)是“謀轉(zhuǎn)型”，通過(guò)提高研發(fā)能力和運(yùn)用資本進(jìn)行“換血”，達(dá)到轉(zhuǎn)型的目的。藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司首席技術(shù)官陳智勝表示，中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)目前處于群雄亂戰(zhàn)的狀態(tài)，但將來(lái)必定會(huì)走向“三國(guó)鼎立”；希望中國(guó)將來(lái)的格局是，有3-5大的仿制藥企業(yè)，以及兩三百家做創(chuàng)新藥的企業(yè)。
然而這樣的格局并不是長(zhǎng)遠(yuǎn)之計(jì)。雖然扎實(shí)做好仿制藥還將是國(guó)內(nèi)藥企在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)期的戰(zhàn)略，但是近年來(lái)迅速崛起的基因產(chǎn)業(yè)讓眾多領(lǐng)頭的國(guó)內(nèi)藥企也看到新的“藍(lán)海”。
2
基因產(chǎn)業(yè)帶動(dòng)的新藥研發(fā)
事實(shí)上，較為成功的藥品的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于不太成功的藥品，新藥研發(fā)的低成功率把新藥研發(fā)的成本大幅度的拉升到相當(dāng)于一家獨(dú)角獸企業(yè)的估值。這樣的模式，勢(shì)必讓藥企在未來(lái)的發(fā)展中思考一個(gè)問(wèn)題，是否存在更好的模式，能夠?qū)⑺幤费邪l(fā)費(fèi)用控制在5億美元以內(nèi)。
我在《藥企的基因戰(zhàn)爭(zhēng)》系列連載二：走上“互聯(lián)網(wǎng)＋”之路里面曾經(jīng)提出過(guò)一個(gè)觀點(diǎn)：要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，一是要提高效率，有效降低藥品研發(fā)成本；二是提高精準(zhǔn)度，對(duì)失敗藥品進(jìn)行重新評(píng)估，同時(shí)提高在研藥品的成功率。當(dāng)前，這兩個(gè)目標(biāo)在“互聯(lián)網(wǎng)+”和“基因+”的推動(dòng)下，也許能夠得到實(shí)現(xiàn)。
目前，基因檢測(cè)為腫瘤的靶向治療提供了精準(zhǔn)工具，從而實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化醫(yī)療的第一次落地，這個(gè)重要的應(yīng)用已經(jīng)得到了臨床的認(rèn)可。從傳統(tǒng)化療藥到靶向化療藥，基因檢測(cè)使患者得到準(zhǔn)確及時(shí)的個(gè)體化治療，而對(duì)于沒(méi)有靶向藥針對(duì)的基因突變患者則避免了陪伴治療或過(guò)度治療。
雖然基因檢測(cè)帶來(lái)的個(gè)體化醫(yī)療有了更精準(zhǔn)的落地應(yīng)用，但是基因科學(xué)帶動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)療要實(shí)現(xiàn)的不僅僅只是臨床診斷，而是更大的目標(biāo)，那就是基因治療藥物帶動(dòng)的個(gè)體化醫(yī)療。
生物藥業(yè)與生物治療包括免疫治療、基因治療及干細(xì)胞治療等方面�；蛑委煹幕痉椒òw外干擾及體外改造細(xì)胞（基因修飾）再回輸體內(nèi)兩種。生物治療研究是一種典型的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式，其最終目的是開(kāi)發(fā)出藥物治療疾病。有研究人員統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)有近30家公司正在開(kāi)發(fā)基因治療藥物。而有意或已經(jīng)對(duì)生物治療投入巨資的上市公司則是有增無(wú)減。
美國(guó)一位胰腺炎患者，注射一針基因治療藥物的費(fèi)用約為140萬(wàn)元人民幣。而荷蘭生物技術(shù)公司UniQure2013年推出的西方首個(gè)基因治療藥物Glybera，每名患者的花費(fèi)將高達(dá)120萬(wàn)歐元。
傳統(tǒng)的藥企和新興的基因科技公司都看到了未來(lái)基因產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。這個(gè)趨勢(shì)帶動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療兩個(gè)重要落地的應(yīng)用：“基因檢測(cè)＋基因治療”。
以抗腫瘤的新藥研發(fā)領(lǐng)域?yàn)槔�，《全球癌癥報(bào)告2014》顯示，全球癌癥病例呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，由2012年的1400萬(wàn)增長(zhǎng)至2025年的1900萬(wàn)，而中國(guó)新增癌癥病例高居第一位。2012年中國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬(wàn)，約占全球發(fā)病人數(shù)的1/5；癌癥死亡人數(shù)為220.5萬(wàn)，約占全球癌癥死亡人數(shù)的1/4。近五年來(lái)，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率為7.6%，遠(yuǎn)高于全球藥物市場(chǎng)4.3%的平均增長(zhǎng)率。2014年，全球抗腫瘤藥物年度開(kāi)支超過(guò)了1000億美元。
面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)，除了在創(chuàng)新藥物上面的不斷創(chuàng)新，基因科學(xué)的發(fā)展為新藥研發(fā)開(kāi)辟了一條新的道路。
基因檢測(cè)在精準(zhǔn)醫(yī)療的落地應(yīng)用中，一個(gè)比較重要的場(chǎng)景應(yīng)用是基于基因檢測(cè)的伴隨診斷用于腫瘤治療方案的選擇。研究者分析了1998年到2012年期間的用藥數(shù)據(jù)：對(duì)199種獨(dú)特的藥物化合物在676例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者身上的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并建立了藥物風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。數(shù)據(jù)顯示，在藥物被批準(zhǔn)之前，III臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)中最大的障礙，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示III試驗(yàn)的成功率僅有28%；然而通過(guò)基于伴隨診斷開(kāi)發(fā)的生物標(biāo)志物指導(dǎo)試驗(yàn)，成功率能夠提高到62%。
根據(jù)分析師的預(yù)測(cè)，全球體外診斷市場(chǎng)將從2014年的31.4億美元增加到2019年的87.3億美元。在藥物臨床試驗(yàn)階段，伴隨診斷具有很好的用藥指導(dǎo)作用，一方面可以提高治療的響應(yīng)準(zhǔn)確度；另一方面通過(guò)對(duì)患者的用藥分層預(yù)測(cè)和識(shí)別用藥人群，節(jié)省患者的用藥開(kāi)支。
基因治療在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用，目前還是體現(xiàn)在快速DNA測(cè)序技術(shù)帶來(lái)的個(gè)體化治療。其中一個(gè)例子是借助基因組測(cè)序技術(shù)研發(fā)的腫瘤新抗原疫苗。一直以來(lái)，癌癥生物學(xué)家都是通過(guò)靶分子來(lái)刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞表面的分子，然而正常細(xì)胞和癌細(xì)胞有時(shí)具有相同的抗原，這樣的情況導(dǎo)致了大量癌癥疫苗實(shí)驗(yàn)的失敗。任何兩個(gè)患者都不可能有相同的癌細(xì)胞特異性新抗原，復(fù)雜的免疫系統(tǒng)推動(dòng)了癌癥疫苗必須要首先實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)性化。如果能夠讓免疫系統(tǒng)只在一個(gè)病人的癌細(xì)胞上面發(fā)現(xiàn)抗原并且進(jìn)行攻擊，這樣制備出來(lái)新抗原的疫苗，可以啟動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤化細(xì)胞。一旦這樣的技術(shù)能夠產(chǎn)業(yè)化，未來(lái)用什么樣的疫苗來(lái)治療某個(gè)人的某種癌癥也將是獨(dú)一無(wú)二的。
從目前的眾多研究來(lái)看，免疫系統(tǒng)很有可能是癌癥最強(qiáng)大的敵人。從這個(gè)意義上講，將基因科學(xué)和腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)合起來(lái)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化，很有可能是未來(lái)幾年一個(gè)潛在的商業(yè)化方向。
要做到這一點(diǎn)，科學(xué)家首先要對(duì)腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模的基因組測(cè)序，除了鑒定它們之間的區(qū)別，還需要研究這些突變帶來(lái)意義。通過(guò)生物信息技術(shù)和特定的算法，會(huì)有第三方基因大數(shù)據(jù)科技公司能夠幫助藥企識(shí)別這些突變產(chǎn)生的抗原。啟動(dòng)一個(gè)新抗原的過(guò)程通常不會(huì)超過(guò)一個(gè)月，從對(duì)病人腫瘤細(xì)胞進(jìn)行快速的全基因組測(cè)序到制作個(gè)體化疫苗，周期8至10周，約6萬(wàn)美元的成本。如果為每一位癌癥患者生產(chǎn)一個(gè)新的疫苗，這個(gè)成本是極其昂貴的。但是隨著基因組測(cè)序成本的不斷下降，從2000年的數(shù)百萬(wàn)美元跌至現(xiàn)在的1000美元，很有可能在腫瘤新抗原疫苗的商業(yè)化前景下國(guó)際藥企大巨頭會(huì)提前布局。
僅僅在2015年，總部位于舊金山的初創(chuàng)公司GritstoneOncology獲得1.02億美元的A輪投資，這次投資由VersantVentures和TheColumnGroup領(lǐng)投。麻省劍橋的NeonTherapeutics募得5500萬(wàn)美元，11月巴黎制藥巨頭Sanofi表示將與德國(guó)的私人BioNTechofMainz合伙開(kāi)發(fā)新抗原疫苗。
從基因檢測(cè)到基因治療，都是基因產(chǎn)業(yè)帶動(dòng)下精準(zhǔn)醫(yī)療的落地應(yīng)用。國(guó)際藥企巨頭們已經(jīng)率先布局在新藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用基因測(cè)序技術(shù)的戰(zhàn)略，國(guó)內(nèi)藥企除了通過(guò)仿制藥達(dá)到“曲線救國(guó)”，是否能夠利用國(guó)內(nèi)基因產(chǎn)業(yè)的崛起實(shí)現(xiàn)“彎道超車”呢？
3
國(guó)內(nèi)藥企的“彎道超車”
一個(gè)行業(yè)發(fā)展到成熟的階段通常都會(huì)出現(xiàn)“7-2-1”法則，也就是說(shuō)老大在市場(chǎng)上的份額會(huì)超過(guò)一半以上，達(dá)到60-70%，老二有穩(wěn)定的20-30%市場(chǎng)份額，最后剩下不到10%被一大群小企業(yè)激烈地?fù)寠Z。國(guó)內(nèi)藥企的格局還完全算不上成熟，只能說(shuō)是在轉(zhuǎn)型的階段。這個(gè)階段還未能出現(xiàn)一家獨(dú)大的巨頭能夠吃掉一半以上市場(chǎng)。
在過(guò)去的十年間，國(guó)際上的大型藥企為了快速增長(zhǎng)，通常采用的戰(zhàn)略是并購(gòu)。通過(guò)并購(gòu)，公司能夠快速拓展產(chǎn)品組合，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，并能夠在新的市場(chǎng)上快速占據(jù)優(yōu)勢(shì)。在商業(yè)的資本游戲里面，傳統(tǒng)的增長(zhǎng)方式已經(jīng)不能適應(yīng)后信息革命的市場(chǎng)變化，只有通過(guò)并購(gòu)，才能擊垮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，讓業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)速度加快。并購(gòu)戰(zhàn)略伴隨的趨勢(shì)是交易規(guī)模的上升和交易數(shù)量的下降，這個(gè)過(guò)程“7-2-1”法則發(fā)揮了作用。
國(guó)內(nèi)藥企通過(guò)并購(gòu)戰(zhàn)略迅速占據(jù)榜首的非廣州制藥集團(tuán)莫屬。根據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所公布的2014年中國(guó)制藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)名單，廣州制藥集團(tuán)位列第一。該公司制藥板塊處方藥的銷售收入是22.5億美元左右，比印度的太陽(yáng)制藥23.1億美元的銷售收入略低，太陽(yáng)制藥在全球50強(qiáng)中排第48位。自二十世紀(jì)九十年代開(kāi)始，廣藥集團(tuán)通過(guò)并購(gòu)整合迅速做大，其與白云山醫(yī)藥集團(tuán)的資產(chǎn)重組是其中最大的一次。廣藥集團(tuán)目前旗下有30多個(gè)子公司，產(chǎn)品包括現(xiàn)代中藥、西藥、生物藥等，產(chǎn)品銷往中國(guó)大陸、港澳、東南亞、歐洲和美國(guó)等國(guó)家和地區(qū)。
第二個(gè)例子是無(wú)錫藥明康德，這家企業(yè)在我的基因產(chǎn)業(yè)分析系列第25篇《精準(zhǔn)醫(yī)療布局中值得我們關(guān)注的三大玩家》（可關(guān)注微信公眾號(hào)基因空間：gene_world）里面做過(guò)詳細(xì)的介紹。這家企業(yè)是一個(gè)專注于醫(yī)藥和生物技術(shù)外包業(yè)務(wù)的中國(guó)公司，它主要通過(guò)并購(gòu)和投資的方式來(lái)積極拓展和加強(qiáng)海外業(yè)務(wù)，是海外拓展公司的典型代表。與艾意凱咨詢?cè)L談過(guò)程中，其首席運(yùn)營(yíng)官曾說(shuō)過(guò)，“境外并購(gòu)是藥明康德的主要增長(zhǎng)策略之一”。該公司一直試圖通過(guò)并購(gòu)國(guó)際公司來(lái)獲取最前沿的技術(shù)。藥明康德在紐約證交所上市后發(fā)起的第一個(gè)收購(gòu)是針對(duì)AppTecLaboratoryServices，這是一家為生物制藥以及醫(yī)療器械行業(yè)提供服務(wù)的美國(guó)公司。2014年藥明康德收購(gòu)了NextCODEHealth，這是一家領(lǐng)先的基因分析以及生物信息公司，在美國(guó)和冰島都有業(yè)務(wù)布局，這項(xiàng)并購(gòu)使得藥明康德具備了成為國(guó)際性基因藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)的潛力。
并購(gòu)戰(zhàn)略產(chǎn)生的副作用是創(chuàng)新能力的相對(duì)減速。在競(jìng)爭(zhēng)和價(jià)格的壓力下，要想在全球排名前20，藥企的處方藥收入需要達(dá)到103億美元，而醫(yī)療科技公司需要44億美元的銷售收入；要進(jìn)入前50強(qiáng)，則處方藥收入需要達(dá)到22億美元。在并購(gòu)戰(zhàn)略已經(jīng)無(wú)法帶動(dòng)快速增長(zhǎng)的時(shí)候，眾多領(lǐng)先的藥企迫切需要新的戰(zhàn)略。
第二個(gè)戰(zhàn)略是開(kāi)拓創(chuàng)新產(chǎn)品和進(jìn)入新市場(chǎng)。前面提到的基因產(chǎn)品帶動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用，便是藥企夢(mèng)寐以求的新“藍(lán)海”。無(wú)論是尋找戰(zhàn)略合作伙伴以及研發(fā)外包（CRO），還是依靠創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的新藥研發(fā)，都可以讓公司開(kāi)拓新的治療領(lǐng)域，縮短研發(fā)時(shí)間和減少成本支出。
輝瑞是一個(gè)很好的例子，它70%的銷售收入來(lái)自重磅炸彈藥物，很多都是與其他公司簽署共同推廣協(xié)議后，因銷售表現(xiàn)良好，而最終將其并購(gòu)進(jìn)入輝瑞的重磅炸彈藥物。如西樂(lè)葆和立普妥，前者原來(lái)是法瑪西亞公司(Pharmacia)的產(chǎn)品，后者原來(lái)是華納-蘭伯特(Warner-Lambert)公司的產(chǎn)品。在過(guò)去二十年間，前10強(qiáng)藥企公司的重磅炸彈藥物所貢獻(xiàn)的收入從1995的26%增長(zhǎng)到2000年的43%。
國(guó)內(nèi)的藥企通過(guò)仿制藥實(shí)現(xiàn)了“曲線救國(guó)”，未來(lái)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域是否能實(shí)現(xiàn)“彎道超車”呢？
并購(gòu)、合作、開(kāi)拓創(chuàng)新產(chǎn)品和進(jìn)入新市場(chǎng)，都是國(guó)內(nèi)藥企未來(lái)躋身全球20強(qiáng)的戰(zhàn)略規(guī)劃。從基因產(chǎn)業(yè)的布局來(lái)看，國(guó)內(nèi)藥企在尋求進(jìn)入新市場(chǎng)戰(zhàn)略上面需要積極推進(jìn)。目前藥名康德和華大基因在基因產(chǎn)業(yè)布局上面都已經(jīng)走到了前列，在“7-2-1”法則還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到的成長(zhǎng)期，國(guó)內(nèi)藥企和基因科技公司需要繼續(xù)開(kāi)拓新市場(chǎng)，眼光要放在全球化，需要不斷探索國(guó)際市場(chǎng)。
國(guó)內(nèi)的并購(gòu)還會(huì)繼續(xù)發(fā)生。藥企和基因科技公司之間的并購(gòu)活動(dòng)在未來(lái)三年內(nèi)還會(huì)很活躍。隨著基因科技公司（需要區(qū)別于基因測(cè)序科研服務(wù)公司）的不斷發(fā)展，特別是基因大數(shù)據(jù)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)的科技公司在國(guó)內(nèi)的迅速崛起（不同于從傳統(tǒng)的測(cè)序服務(wù)公司轉(zhuǎn)型為所謂的“基因大數(shù)據(jù)公司”，這里的科技公司是指帶有互聯(lián)網(wǎng)和生物信息背景的輕資產(chǎn)型科技公司，沒(méi)有任何的設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室等重資產(chǎn)），藥企的并購(gòu)趨勢(shì)會(huì)是交易規(guī)模的上升和交易數(shù)量的下降。
開(kāi)拓創(chuàng)新產(chǎn)品的嘗試會(huì)在國(guó)內(nèi)領(lǐng)頭藥企中開(kāi)始。由于研發(fā)新藥時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用達(dá)，而且推廣上市成功率低，不如仿制藥成本低、風(fēng)險(xiǎn)小，資金回籠快，所以中國(guó)的藥企格局是扎堆仿制藥。在這樣的格局下，國(guó)內(nèi)的基因科技公司得以有了獨(dú)立的長(zhǎng)足發(fā)展。相信這些初創(chuàng)企業(yè)在三到五年的技術(shù)積累和產(chǎn)業(yè)內(nèi)激烈競(jìng)爭(zhēng)下能夠慢慢在醫(yī)療領(lǐng)域找到很好的切入點(diǎn)。
毋庸置疑的是，基因科技公司是未來(lái)中國(guó)醫(yī)療和生物制藥產(chǎn)業(yè)中一股不可估量的新生力量，值得期待。
本文來(lái)自：逍遙右腦記憶 http://www.douzifanli.com/gaozhong/534332.html
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