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眾所周知癌癥并非靜態(tài)的、整體性的疾病，隨著研究的深入，癌癥異質(zhì)性逐漸被發(fā)覺，人們逐漸認(rèn)識到每個(gè)癌癥患者可能有不同的起源，即便是同種類型的腫瘤患者也是如此；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性對腫瘤的治療效果有很大的影響。

腫瘤學(xué)的未來：靶向腫瘤異質(zhì)性

去年的幾項(xiàng)研究闡明了腫瘤的異質(zhì)性，反映了同種腫瘤的不同發(fā)展形式。英國癌癥研究中心CharlesSwanton等發(fā)表了兩份meta-分析描述了流行于廣大癌癥患者的亞群基因突變，基于觀察到的異質(zhì)性，作者認(rèn)為未來“需要依據(jù)腫瘤細(xì)胞比例的分層靶向治療”。

單細(xì)胞基因組分析證實(shí)了腫瘤異質(zhì)性的復(fù)雜性，不過在近幾年單細(xì)胞基因組分析取得了很大的進(jìn)步。2014年曾有科學(xué)家總結(jié)了該技術(shù)的進(jìn)步并作出了預(yù)言：在不久的將來，單細(xì)胞測序?qū)⒈粦?yīng)用于臨床的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)測、診斷與治療，進(jìn)而減少人類癌癥的發(fā)病率。

最近西雅圖的FredHutchinson癌癥研究中心利用單細(xì)胞基因分型來證明急性髓性白血病中亞細(xì)胞的獨(dú)立發(fā)展導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。MemorialSloan-Kettering癌癥研究中心的研究人員HowardScher曾報(bào)道在接受治療之前耐藥性、腫瘤亞克隆在患者中出現(xiàn)的概率比較小，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）亞群的多樣性在患者接受治療后增加。

在近日舉行的ASCO泌尿生殖道腫瘤研討會上，Scher再次展示數(shù)據(jù)表明異質(zhì)性本身就是預(yù)測晚期前列腺癌的生物標(biāo)志物，低程度CTC異質(zhì)性與患者的生存率相關(guān)，而CTC多樣性大則表示對患者抗雄激素的治療抵抗力強(qiáng)。此外還有一個(gè)新發(fā)現(xiàn)，CTC的罕見亞型預(yù)示著抗雄激素和紫杉醇化療的失敗。因而研究人員認(rèn)為在開始治療之前確定這些類型的生物標(biāo)志物是有必要的。

盡管2014年全球在腫瘤藥物領(lǐng)域支出達(dá)1000億美元，但在沒有理解癌癥異質(zhì)性驅(qū)動力的情況下，治療方案只受益于少部分患者將不足為奇。然而，我們并不需要飛躍的想象力來理解為何腫瘤的II期與III期試驗(yàn)失敗率如此高以及為何具有針對性的高度創(chuàng)新治療方法的生存受益沒有期望那么高。

在了解患者的疾病類型之前，無論我們有多么強(qiáng)大的藥物，也無法將其發(fā)揮最大的功效。那么想要發(fā)揮腫瘤藥物的最大功效，我們必須做以下三個(gè)改變：

改變一：改變癌癥診斷管理模式，制定疾病細(xì)胞驅(qū)動報(bào)告

問題的根源不在腫瘤學(xué)家，而在于他們可用的診斷工具。手術(shù)活檢的局限性是眾所周知的，尤其是在治療過程中不能反映腫瘤樣本的變化過程，并可能丟失腫瘤亞群的信息，并發(fā)癥在疾病轉(zhuǎn)移中呈指數(shù)增加。引進(jìn)的基于CTC的液態(tài)活檢提供了必要的解決方案，但研究人員通過特征統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)的CTC類型具有臨床效應(yīng)；基于游離DNA（cfDNA）的液態(tài)活檢提供了更為敏感的檢測技術(shù)，但仍無法確定細(xì)胞的起源或突變的“疊加”組合。

新的診斷方式（基于上皮蛋白表達(dá)的cfDNA或CTC）將癌癥分析為一種均一的疾病，這種觀點(diǎn)實(shí)際上排除了癌癥的實(shí)際發(fā)展過程，阻礙了對轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞亞群的檢測，這些細(xì)胞亞群或是腫瘤細(xì)胞耐藥性的啟動器，又有可能是成堆的可操作的突變，這些都需要仔細(xì)的分類治療。

因此最有用的癌癥診斷管理必須是通過對藥物敏感（或抵抗）的克隆檢測來制定疾病細(xì)胞驅(qū)動報(bào)告。由于CTC是疾病的重要轉(zhuǎn)移方式并反映腫瘤的異質(zhì)性，未來的診斷必須能夠檢測到所有物種的CTC�；�于目前CTC的全方位檢測，每個(gè)CTC可通過多個(gè)蛋白質(zhì)組和基因組生物標(biāo)志物來鑒別。然而，這種測試必須考慮臨床基礎(chǔ)設(shè)施和成本費(fèi)用的承受能力，在此基礎(chǔ)上臨床醫(yī)生才能解釋患者疾病中亞克隆的頻率與分布狀況，并給予特定的療法方案。

改變二：基于CTCs亞細(xì)胞群的理性監(jiān)控

基于CTCs亞細(xì)胞群的疾病監(jiān)測將腫瘤治療方法從被動變?yōu)橹鲃�。衛(wèi)生保健系統(tǒng)必須為種群亞細(xì)胞及個(gè)性化組合療法的大數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)做好準(zhǔn)備，提供信息來支持腫瘤學(xué)家的分析工作并積極分享推動醫(yī)療發(fā)展的個(gè)人成果。

改變?nèi)�：藥物開發(fā)和監(jiān)管部門的批準(zhǔn)

同樣復(fù)雜的是臨床試驗(yàn)如何結(jié)構(gòu)化與藥物如何被批準(zhǔn)。如今我們漸漸明白患者臨床試驗(yàn)的成功不僅在于藥物可針對未定義的腫瘤細(xì)胞，更重要的是梳理細(xì)胞的多樣性以檢查導(dǎo)致患者抵抗藥物的克隆。對患者的病情有廣泛的認(rèn)識有助于正確招募志愿者來進(jìn)行正確的試驗(yàn)，從而得出更有意義的結(jié)論；精準(zhǔn)招募為藥物研發(fā)創(chuàng)造了新機(jī)會，還可降低研發(fā)成本。

了解腫瘤異質(zhì)性也可改變藥物審批的監(jiān)管途徑，藥物審批跡象將不再依賴于腫瘤的發(fā)展階段或起源，而是腫瘤的發(fā)展機(jī)制和亞群的影響，批準(zhǔn)和償還體制將不再是很大程度上建立于生存率的統(tǒng)計(jì)，而是基于候選藥物應(yīng)對特定的共同表型的細(xì)胞群和基因驅(qū)動的能力。

結(jié)語

我們?nèi)绾螌Υ�癌癥、診斷癌癥和開發(fā)抗癌療法，到目前我們都依賴于一個(gè)簡化的方法將疾病的治療當(dāng)做一個(gè)整體。在新的一年里，讓我們將腫瘤學(xué)的目光放在腫瘤異質(zhì)性上，開啟腫瘤治療的新旅程。