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對(duì)于DNA的比喻在不斷增加。它是一串代碼、一段螺旋梯，而如今又變成近似折紙的東西。正如將一張平整的紙折疊，能將其變成一只鶴或一朵荷花，研究人員開(kāi)始意識(shí)到，通過(guò)成環(huán)和折疊形成的復(fù)雜模式能幫助人體基因組轉(zhuǎn)變?yōu)橐恍┯幸饬x的東西。這種彎曲和旋轉(zhuǎn)可讓特定基因同那些距離遙遠(yuǎn)但調(diào)控這些基因活動(dòng)的DNA片段保持密切聯(lián)系，激活產(chǎn)生骨頭、肌肉或腦細(xì)胞的基因表達(dá)，亦或刺激癌癥的發(fā)生。

該想法的精妙和潛力令眾多生物學(xué)家神魂顛倒，但他們?nèi)栽谂�力獲取足夠好的數(shù)據(jù)來(lái)確切地理解這些錯(cuò)綜復(fù)雜的模式。去年12月，一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》雜志網(wǎng)絡(luò)版的報(bào)告，揭示了迄今為止關(guān)于被塞入細(xì)胞核的兩米長(zhǎng)的DNA，也就是所謂的核小體是如何折疊的最精細(xì)圖譜。“一項(xiàng)具有里程碑意義的研究�！睂�(duì)此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）院長(zhǎng)FrancisCollins在一篇博客文章中評(píng)價(jià)道。

不過(guò)，4天后，一篇發(fā)表于《基因與發(fā)育》雜志的文章報(bào)道稱(chēng)，不同的DNA圖譜制作技術(shù)有時(shí)會(huì)產(chǎn)生截然不同的模式，從而帶來(lái)關(guān)于這些圖譜到底顯示的是什么的疑問(wèn)。如今，通過(guò)一個(gè)NIH最新資助的、被稱(chēng)為4D核小體的項(xiàng)目，研究人員將開(kāi)發(fā)出更加可靠、精確且經(jīng)濟(jì)的方式繪制并詮釋基因組的精細(xì)折疊圖。該項(xiàng)目“正邀請(qǐng)人們提出不同和更好的想法”，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)家JobDekker表示。

在過(guò)去的20年里，Dekker、來(lái)自得克薩斯州貝勒醫(yī)學(xué)院的ErezLiebermanAiden和其他人已經(jīng)利用諸如染色體構(gòu)象捕獲等技術(shù)研究了三維狀態(tài)下的基因組。研究人員能夠通過(guò)化學(xué)手段“凍結(jié)”DNA鏈上不同片段相互聯(lián)系的任何位置。隨后，他們將所有DNA剪切，并將相互聯(lián)系的DNA黏在一起�；�于兩個(gè)區(qū)域聯(lián)系的次數(shù)多少，研究人員便可估算出三維狀態(tài)下這兩個(gè)區(qū)域相隔多遠(yuǎn)。

起初，研究人員能夠一次性觀察一個(gè)基因及其搭檔，但很快更加復(fù)雜的方法出現(xiàn)了。2009年，一項(xiàng)被稱(chēng)為Hi-C的測(cè)序技術(shù)揭示了一個(gè)基因組中每個(gè)DNA片段是如何同所有其他片段相互作用的。當(dāng)時(shí)，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院的SuhasRao和哈佛大學(xué)研究生MiriamHuntley都在Aiden的實(shí)驗(yàn)室作研究。他們和同事通過(guò)弄清楚如何處理還在細(xì)胞核中的DNA然后改進(jìn)分析技術(shù)，將分辨率從大于一個(gè)基因的100萬(wàn)個(gè)堿基縮小到小于一個(gè)基因的1000個(gè)堿基。

這項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》雜志、花費(fèi)300萬(wàn)美元的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了超過(guò)5萬(wàn)億個(gè)經(jīng)過(guò)測(cè)序的堿基，并且分析了來(lái)自8個(gè)細(xì)胞系的幾百萬(wàn)個(gè)人類(lèi)細(xì)胞以及一個(gè)老鼠細(xì)胞系的細(xì)胞。數(shù)據(jù)揭示了1萬(wàn)個(gè)環(huán)和擁有相似化學(xué)修飾和基因活動(dòng)水平的DNA聚集在一起的6個(gè)區(qū)域。一些結(jié)構(gòu)對(duì)于所有被測(cè)試的細(xì)胞類(lèi)型來(lái)說(shuō)都很常見(jiàn)，但有些對(duì)每種細(xì)胞來(lái)說(shuō)都是獨(dú)一無(wú)二的�！斑@開(kāi)辟了一種看待生物學(xué)的新方式�！钡弥荽髮W(xué)分子生物學(xué)家VishyIyer表示。

不過(guò)，正如《基因與發(fā)育》雜志上那篇論文所展示的，這里面也有一個(gè)難題：基于對(duì)DNA直接觀察而非計(jì)算機(jī)建模的不同核小體圖譜制作技術(shù)能產(chǎn)生相互沖突的結(jié)果。來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的IainWilliamson、WendyBickmore及其同事將熒光標(biāo)記應(yīng)用到各種DNA片段中，在每個(gè)片段用上不同的熒光探針，使他們能很容易分辨出互相靠近的片段。研究人員觀察了老鼠2號(hào)染色體上一個(gè)擁有100萬(wàn)堿基長(zhǎng)度的區(qū)域，其包含一組在發(fā)育中起關(guān)鍵作用的Hox同源框蛋白基因。為了對(duì)照，他們利用和Hi-C類(lèi)似的計(jì)算技術(shù)分析了相同的DNA區(qū)域。對(duì)于Hox基因簇的某些部分，兩種技術(shù)有時(shí)得出的結(jié)果是一致的。但在有些情況下，一種會(huì)顯示DNA是伸直的，而另一種顯示DNA相互糾纏形成一個(gè)緊湊的球�！拔覀儾恢�道為何會(huì)這樣，也不知道哪種方法是正確的。”德國(guó)柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)家AnaPombo表示，“我們需要仔細(xì)研究這些方法正在告訴我們什么。”

Aiden介紹說(shuō)，其實(shí)驗(yàn)室利用Hi-C技術(shù)得到的最新結(jié)果同顯微鏡下的發(fā)現(xiàn)一致。不過(guò)，“我們也不會(huì)自欺欺人，認(rèn)為Hi-C數(shù)據(jù)就是終極目的”�！澳銜�(huì)想開(kāi)展很多種試驗(yàn)，無(wú)論它們能相互印證還是相互矛盾�！盇iden表示。

NIH開(kāi)展4D核小體項(xiàng)目的目的便在于此。NIH宣布了這個(gè)為期5年、每年耗資2400萬(wàn)美元的項(xiàng)目。其將改善現(xiàn)有技術(shù)，而且有望提出一些新技術(shù)。之所以被稱(chēng)為4D，是因?yàn)楹诵◇w的結(jié)構(gòu)隨著細(xì)胞老化、分化及分裂而發(fā)生改變。研究人員希望弄清楚其中的方式和原因�！澳繕�(biāo)是讓這些技術(shù)廣泛普及。”位于馬里蘭州的國(guó)立關(guān)節(jié)炎及肌肉骨骼和皮膚病研究所分子生物學(xué)家RafaelCasellas表示。Dekker也認(rèn)為，研究人員強(qiáng)烈需要這些技術(shù)。正如折紙只有被折疊起來(lái)才會(huì)有生命力，“我們的基因組中沒(méi)有任何東西是有意義的，除了在三維狀態(tài)下。”Dekker說(shuō)。