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荷蘭Hubrecht研究所的漢斯?克萊弗斯與左藤俊郎 (當(dāng)時(shí)是他實(shí)驗(yàn)室里的一位博士后)，2009年一起研發(fā)了一個(gè)強(qiáng)大的疾病研究新模型???由成人干細(xì)胞衍生出來、復(fù)制了腸道內(nèi)皮細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)的“類器官”。

目前，全球已有100多個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在利用不同類型的類器官，研究癌癥和其他疾病。

克萊弗斯最近在接受 《自然》雜志采訪時(shí)，介紹了這一技術(shù)的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

為什么通過類器官篩選藥物比通過細(xì)胞系更好?

某些腫瘤對(duì)某些特定藥物特別敏感或會(huì)產(chǎn)生耐藥性，目前我們還不十分清楚這是為什么。靶向治療可以進(jìn)行預(yù)測(cè)，但對(duì)于一些經(jīng)典的化療藥物，如順鉑、5-氟尿嘧啶等，腫瘤會(huì)產(chǎn)生一些完全不可預(yù)測(cè)的反應(yīng)。藥物對(duì)癌細(xì)胞的效果除了臨床試驗(yàn)外，沒有其他有效的測(cè)試辦法。而類器官則是腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的一個(gè)非常好的方式，可在基因測(cè)序和病人檢查結(jié)果之間架起橋梁。

您如何看待類器官在結(jié)腸癌研究中的作用?

我們與馬薩諸塞州劍橋的博德研究所、英國(guó)桑格研究所的研究團(tuán)隊(duì)都建立了合作關(guān)系，通過對(duì)20名結(jié)腸癌患者的取樣研究，共同創(chuàng)建了一個(gè)類器官生物庫(kù)。我們已有了通過病人個(gè)體癌細(xì)胞和正常細(xì)胞創(chuàng)建的類器官，以及他們的蛋白編碼基因序列。我們建立了非營(yíng)利性質(zhì)的Hubrecht類器官技術(shù)公司 (HUB) 來擴(kuò)大我們的類器官生物庫(kù)。

HUB與世界各地的學(xué)術(shù)團(tuán)體共享這些生物庫(kù)，并與15家公司開展藥物研發(fā)項(xiàng)目。我們可以對(duì)來自幾乎每一個(gè)結(jié)腸癌患者的癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、基因測(cè)序并測(cè)試它們對(duì)藥物的反應(yīng)。另外，我們可以利用開發(fā)細(xì)胞系的一些研究技術(shù)，如遺傳基因研究工具、熒光激活細(xì)胞揀選法(FACS) 等。

類器官會(huì)向臨床試驗(yàn)發(fā)展嗎?

會(huì)的。我的研究團(tuán)隊(duì)正與荷蘭阿姆斯特丹癌癥研究所的研究人員進(jìn)行一項(xiàng)聯(lián)合觀測(cè)實(shí)驗(yàn)。我們已有了一些來自于接受化療結(jié)腸癌患者的類器官模型，通過類器官對(duì)一組常用的結(jié)腸癌治療藥物進(jìn)行篩選。

病人仍然會(huì)接受正常的腫瘤治療方法，但同時(shí)我們希望獲取類器官的反應(yīng)數(shù)據(jù)。我們還開始了另一項(xiàng)試驗(yàn)???招募一批未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)腸癌晚期患者自愿者，我們將制作類器官，測(cè)試它們對(duì)藥物的敏感性和耐藥性，然后給腫瘤醫(yī)生提出建議，比如具體哪種藥物用于哪位特定患者身上。

我們要對(duì)很多藥物進(jìn)行觀察，因此我們需要大量的自愿者，只有這樣才能產(chǎn)生足夠多的數(shù)據(jù)，來幫助我們將藥物與腫瘤類型進(jìn)行匹配。

讓患者個(gè)體受益，藥物測(cè)試需要迅速得出結(jié)果嗎?

是的。這也正是我們開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)的目的。如果來了位肺炎患者，細(xì)菌培養(yǎng)、測(cè)試等可在3天內(nèi)得到結(jié)果。有了這項(xiàng)技術(shù)，我們還可以告訴腫瘤醫(yī)生最佳的治療方案組合，但這也許3天時(shí)間不行，得需要幾個(gè)星期的時(shí)間。我們的一個(gè)囊性纖維化的類器官測(cè)試，最終得出結(jié)果大約是在兩個(gè)星期之后。

類器官與異種移植有何不同?

異種移植是指將病人的腫瘤細(xì)胞移植到免疫抑制的小鼠身上進(jìn)行藥物測(cè)試，類器官的原理其實(shí)和它是一樣的。

與異種移植相比，類器官的優(yōu)點(diǎn)是可以對(duì)幾乎無限數(shù)量的化合物及其組合進(jìn)行測(cè)試;此外，它不存在配型問題，幾乎可以為所有的病人創(chuàng)建類器官。

您未來的研究目標(biāo)是什么?

類器官模擬了腫瘤的關(guān)鍵組成部分，但還缺少一些重要元素。我們想讓類器官與其他元素結(jié)合，形成更完善的研究工具。例如，我們打算引入免疫系統(tǒng)，這樣就可以對(duì)新開發(fā)的免疫治療藥物產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究。

我們還可以將淋巴細(xì)胞從腫瘤中分離出來，與同一腫瘤來源的類器官結(jié)合在一起，看看結(jié)果會(huì)如何。也許我們還可以將一些微生物引入類器官，例如將幽門螺桿菌添加到胃類器官中，幽門螺桿菌是引起胃癌的一個(gè)主要原因。

類器官能幫助進(jìn)行藥物組合測(cè)試嗎?

可以。腫瘤在基因上是異種異質(zhì)的，同樣一種腫瘤對(duì)藥物的敏感性也會(huì)有很大的差異。我們可以在類器官上進(jìn)行數(shù)百萬種藥物組合的測(cè)試，以此探尋以基因測(cè)序?yàn)榛�礎(chǔ)的治療方案。

各種各樣的迷你器官

迄今為止,研究人員已經(jīng)能利用人體胚胎干細(xì)胞和其他干細(xì)胞培育多種類器官,包括肝、腎、胰腺、食管、肺、氣管、胃、眼睛、腸、前列腺、乳腺、大腦、視網(wǎng)膜、膀胱和腺垂體等。這些器官由于比較小,當(dāng)然不可能具有人體器官那樣完整和完美功能,但是卻表現(xiàn)出了一些獨(dú)特的局部功能,在疾病治療和藥物研發(fā)方面起到了較好的替代功能。

蘭卡斯特的意外之喜:一個(gè)“迷你大腦”

11月里很普通的一天，對(duì)于瑪?shù)铝?蘭卡斯特來說卻是很不尋常的日子，因?yàn)榫驮谶@一天，她意外地培養(yǎng)出了一個(gè)“迷你大腦”。蘭卡斯特是維也納分子生物技術(shù)研究所的博士后，幾星期以來，她一直試圖讓人類胚胎干細(xì)胞形成一簇簇不同類型的神經(jīng)元。但不知什么原因，培育的細(xì)胞無法附著在培養(yǎng)皿底部，而是漂浮在上方，形成奇怪的牛奶樣球形懸浮物。

開始她不知道它們究竟是什么，但很快就在這個(gè)球形體中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的色素點(diǎn)，放在顯微鏡下仔細(xì)觀察，她意識(shí)到這是正在發(fā)育中的視網(wǎng)膜暗細(xì)胞。當(dāng)她切開其中的一個(gè)球體，可以看到其中包含著各種類型的神經(jīng)元???這些細(xì)胞已經(jīng)自行聚合起來，形成了一個(gè)像胚胎大腦一樣的東西。

蘭卡斯特和她的同事不是第一個(gè)在培養(yǎng)皿中培育大腦的。早在2008年，日本研究人員報(bào)道稱，他們已成功利用小鼠和人類的胚胎干細(xì)胞形成了一個(gè)類似于大腦皮層的分層球狀體。自那以后，利用干細(xì)胞培育類器官的研究正式開始騰飛。

目前的類器官還并不完美，有的缺少關(guān)鍵的細(xì)胞類型，有的只能模擬器官發(fā)育的早期階段，不同批次產(chǎn)生的類器官也有著很大的不同。研究人員正在努力完善類器官技術(shù)，令其更復(fù)雜、更成熟、擁有更強(qiáng)的可再生能力。不過，生物學(xué)家驚訝地發(fā)現(xiàn)，只要稍加刺激，細(xì)胞甚至可以自行“組裝”成為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)�！安恍枰�任何超復(fù)雜的生物工程技術(shù)，”諾布里奇說道，“我們只是讓細(xì)胞做它們想做的事，它們就可以制造出一個(gè)大腦來�！�

克萊弗斯培育的個(gè)性化腸道器官

荷蘭Hubrecht研究所的漢斯?克萊弗斯的研究團(tuán)隊(duì)采用腸干細(xì)胞來培養(yǎng)類腸道已獲得成功。

他們先獲取腸干細(xì)胞，然后用類似于細(xì)胞外基質(zhì)軟膠作為人工基底膜來培養(yǎng)這些干細(xì)胞，最后培養(yǎng)出的微型類腸器官，擁有許多突起的空心球體，這是典型的腸絨毛和隱窩，和真實(shí)的腸結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，因此可以利用微型腸進(jìn)行臨床藥物篩選，有針對(duì)性地選擇藥物來治療疾病。

他們還將培養(yǎng)出來的微型腸用于潛在治療藥物篩選，從而確定了Kalydeco(一種治療囊性纖維變性的特效藥) 對(duì)100名囊性纖維變性患者有治療效果。

目前，克萊弗斯已利用大腸癌腫瘤中提取的細(xì)胞培養(yǎng)創(chuàng)建了一個(gè)類器官庫(kù)。紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究員大衛(wèi)?圖維森曾與克萊弗斯合作，利用胰腺癌患者的生物活檢樣本生成了胰腺類器官。這些類器官可以用來尋找針對(duì)特定腫瘤最有效的藥物。

威爾斯用不同原材料創(chuàng)建胃類器官

在俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心工作的威爾斯和他的團(tuán)隊(duì)，采用一種只能產(chǎn)生少數(shù)幾種細(xì)胞類型的成人干細(xì)胞，創(chuàng)建了一種胃類器官。

10年前，威爾斯和他的同事們開始試圖誘導(dǎo)人類胚胎干細(xì)胞形成腸道細(xì)胞。他們參考了大量文獻(xiàn)，并結(jié)合他們自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，來確定是什么化學(xué)信號(hào)令腸管發(fā)育成長(zhǎng)為某種特定器官的。這個(gè)團(tuán)隊(duì)生成了他們的第一個(gè)人類類器官???只有芝麻籽大小的一段腸子。但要培養(yǎng)生成一個(gè)大得多的胃，則是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。更重要的是,“人類的胃不同于我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里使用的其他大多數(shù)動(dòng)物的胃�！彼�說。

研究人員通過反復(fù)嘗試的方法，對(duì)不同組合的生長(zhǎng)因子進(jìn)行精心測(cè)試，最終，付出得到了回報(bào)。在的一篇論文中，威爾斯和他的團(tuán)隊(duì)透露稱，他們成功創(chuàng)建了一個(gè)像腔的類器官。如今研究人員正在努力探討胃的發(fā)育和生理學(xué)上的一些問題，例如，調(diào)節(jié)胃酸分泌的因素有哪些，他們還打算通過原腸管生成其他迷你器官。

利特爾復(fù)雜而神奇的“迷你腎”

澳大利亞國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的梅麗莎?利特爾多年來一直致力于研究腎的結(jié)構(gòu)、功能，并希望培育出類腎器官，以治療腎病和腎衰竭病人。

研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，成年人的腎臟大約有22-30種結(jié)構(gòu)和功能不同的細(xì)胞。腎小體負(fù)責(zé)將血液過濾形成尿液。腎小體周圍基質(zhì)分布的血管網(wǎng)將過濾后的血液帶走。但是，要培養(yǎng)出功能完整的類腎器官，是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

從2010年開始，利特爾等人利用胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)腎臟祖細(xì)胞。他們培養(yǎng)出了有兩種胚胎腎細(xì)胞的類器官。這種類器官只具備胚胎腎組織特點(diǎn)，即只含有腎祖細(xì)胞和腎小管細(xì)胞，與成年腎臟組織有很大區(qū)別，沒有血管和間質(zhì)，因此還不能過濾尿液。目前培養(yǎng)出的類腎可以稱為胚胎腎，還不具備成年腎的功能，但是，這樣的微型腎臟可以成為檢測(cè)候選藥物毒性的工具。

武部貴則的“肝芽”與迷你肝

武部貴則是日本橫濱市立大學(xué)的一位研究員，2010年他在哥倫比亞大學(xué)器官移植部門工作時(shí)，目睹一些患者因缺乏移植器官而死于肝功能衰竭，產(chǎn)生了要培育肝臟的強(qiáng)烈愿望。通常，將細(xì)胞“種植”在人工支架上的方法似乎注定會(huì)失敗，武部貴則認(rèn)為這其中的部分原因在于成人肝細(xì)胞很難生長(zhǎng)�！拔覀兩踔敛荒茏屗�在培養(yǎng)皿中存活幾個(gè)小時(shí)�！�

他決定研究誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)。他和他的同事們將被稱為間葉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞與成肝細(xì)胞混合在一起培養(yǎng)了2個(gè)月，結(jié)果它們自發(fā)地長(zhǎng)成了有三維結(jié)構(gòu)的小扁豆大小的肝芽，類似妊娠56周的人類胎兒的肝臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，與成熟肝細(xì)胞不同的是，它們?cè)谂囵B(yǎng)皿中存活的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)月。

與完整的肝相比較，“肝芽”還相去甚遠(yuǎn)，但武部貴則希望，如果能將成千上萬的“肝芽”注入患者衰竭的肝臟，也許能幫助恢復(fù)很多的肝功能，而不再需要做肝移植手術(shù)。

小鼠試驗(yàn)似乎相當(dāng)成功，武部貴則和他的團(tuán)隊(duì)將十幾個(gè)“肝芽”移植到小鼠身上后，看到了在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的巨大效果。兩天時(shí)間內(nèi)，肝芽生長(zhǎng)產(chǎn)生的微細(xì)血管就連接到了小鼠的血管上，形成了肝臟的血液供應(yīng)，注入的細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育成為成熟肝細(xì)胞，開始行使肝臟功能，如產(chǎn)生特異性蛋白質(zhì)、代謝藥物等。

為了模擬肝衰竭狀態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)用一些有毒藥物扼殺了小鼠的自然肝功能，一個(gè)月后，控制組中的大多數(shù)實(shí)驗(yàn)鼠都死了，但接受了肝芽移植的小鼠則大部分都活了下來。