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病毒表面分子神經(jīng)氨酸酶可以使人體細(xì)胞因子TGF-β 活化。

從甲型H1N1到H7N9，高致病性的甲型流感曾多次引起全球范圍內(nèi)的流行。因其能夠直接由禽類感染人，它們被稱為“禽流感”。每年冬春，禽流感都是我國(guó)乃至世界各地的重點(diǎn)防控對(duì)象。

流感的威脅不僅在于病毒給患者帶來(lái)的病痛，更在于其引發(fā)的多種繼發(fā)性疾病，其中以繼發(fā)細(xì)菌性肺炎最為嚴(yán)重。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制處處長(zhǎng)余宏杰介紹，歷史上幾次流感大流行的數(shù)據(jù)顯示，繼發(fā)細(xì)菌性肺炎與流感大流行之間有著密切關(guān)聯(lián)，而且是導(dǎo)致流感患者死亡最主要的原因之一。

科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，被流感病毒感染之后患者更容易患上并發(fā)繼發(fā)細(xì)菌性肺炎，這種共感染被認(rèn)為是流感大流行時(shí)死亡率增高的重要原因。只是，一直以來(lái)人們并不清楚這現(xiàn)象背后的具體原因。

中國(guó)科學(xué)院微生物所病原微生物和免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王北難團(tuán)隊(duì)最近的一項(xiàng)研究揭開(kāi)了這個(gè)謎底。

病毒“搭臺(tái)”細(xì)菌“唱戲”的分子機(jī)制

近年來(lái)已有研究表明，A型流感病毒（IAV，即甲型流感病毒）的表面分子神經(jīng)氨酸酶（NA）能夠增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的黏附，然而其中的分子機(jī)制不清楚。

王北難在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者專訪時(shí)介紹說(shuō)：“我們的研究發(fā)現(xiàn)和證明，流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（NA）通過(guò)激活一種叫作TGF-β的人體細(xì)胞因子，會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞表面的黏附分子（如纖連蛋白和整合素）表達(dá)增高，這導(dǎo)致黏附于肺中的細(xì)菌增加�！�

王北難曾在國(guó)外專門(mén)研究細(xì)菌是如何黏附到細(xì)胞上的。她告訴記者，細(xì)菌要在宿主身上“定居”的話，必須表達(dá)一個(gè)“黏附因子”，然后才能黏附到細(xì)胞表面的分子（受體）上。

回國(guó)以后，王北難了解到病毒表面分子神經(jīng)氨酸酶可以使人體細(xì)胞因子TGF-β活化�！拔抑�道TGF-β可以促進(jìn)細(xì)胞表面上、細(xì)菌黏附所需要的受體表達(dá)，我就想，這之間可能有關(guān)系�！�

王北難首先率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在人肺的上皮細(xì)胞系上做了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在細(xì)胞系上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不出王北難所料：第一，細(xì)胞系被病毒感染以后，細(xì)胞內(nèi)TGF-β就被“激活”了；第二，病毒感染后，細(xì)胞表面的黏附分子（受體）增加了。通過(guò)與中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任高福的合作，用重組表達(dá)的流感病毒NA也重復(fù)出了相同的現(xiàn)象，說(shuō)明此現(xiàn)象是由病毒的NA所致。

“這兩個(gè)獨(dú)立的現(xiàn)象，存在怎樣的聯(lián)系？”帶著這個(gè)問(wèn)題，王北難團(tuán)隊(duì)重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)，他們?cè)诩?xì)胞被病毒感染的時(shí)候同時(shí)加入抑制TGF-β活性的抑制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面受體表達(dá)增加的現(xiàn)象“不見(jiàn)了”。這時(shí)候的王北難“心里有數(shù)了”。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證

做完了細(xì)胞系上的實(shí)驗(yàn)，還需要通過(guò)活體動(dòng)物這一整體模型對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。王北難團(tuán)隊(duì)開(kāi)始用小鼠做體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。他們對(duì)一組小鼠進(jìn)行病毒感染，然后給它們接種細(xì)菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染病毒組的小鼠肺內(nèi)細(xì)菌數(shù)顯著高于對(duì)照組小鼠（無(wú)病毒感染，只接種細(xì)菌）并且其肺內(nèi)細(xì)胞表面黏附受體表達(dá)也顯著增加。

接著，王北難與中科院動(dòng)物所移植生物學(xué)研究組組長(zhǎng)趙勇合作，在轉(zhuǎn)基因小鼠身上做“阻斷實(shí)驗(yàn)”?該小鼠體內(nèi)細(xì)胞可表達(dá)TGF-β，但由于TGF-β發(fā)揮作用所需的信號(hào)通路被切斷，故TGF-β在該鼠體內(nèi)不起作用。他們用該轉(zhuǎn)基因小鼠感染病毒后發(fā)現(xiàn)，該小鼠肺內(nèi)細(xì)菌黏附并沒(méi)有增加，細(xì)胞表面黏附受體也不表達(dá)了。

“這就比較完美了?從細(xì)胞系（體外實(shí)驗(yàn)）到動(dòng)物水平上（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）都證明，流感病毒通過(guò)活化細(xì)胞內(nèi)的TGF-β，使細(xì)胞表面的細(xì)菌黏附受體表達(dá)增加，增加了動(dòng)物或其他宿主對(duì)細(xì)菌感染的敏感性，這是我們最后的結(jié)論�！蓖醣彪y對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者說(shuō)。

然而，王北難團(tuán)隊(duì)的研究并沒(méi)有結(jié)束。“微生物中，病原菌和非病原菌有一個(gè)明顯的差異，就是大多病原菌都有黏附因子，而非病原菌沒(méi)有。如果用非病原菌來(lái)做實(shí)驗(yàn)，流感病毒對(duì)非病原菌應(yīng)該沒(méi)有影響�！庇谑牵�他們又用非病原菌進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果的確如此。

“非病原菌不表達(dá)黏附因子，即使細(xì)胞表達(dá)再多的黏附受體（分子）也無(wú)濟(jì)于事�！蓖醣彪y告訴記者，他們隨后將病原菌中負(fù)責(zé)黏附的因子轉(zhuǎn)到非病原菌上，使非病原菌具有黏附的功能，再去做病毒感染實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非病原菌表達(dá)了病原菌的黏附因子后，在病毒感染后，也會(huì)使它在細(xì)胞上的黏附增加。

“這證明了流感病毒介導(dǎo)的細(xì)菌黏附依賴于細(xì)菌表面的纖連蛋白結(jié)合蛋白，因此表達(dá)此類蛋白的細(xì)菌與流感繼發(fā)細(xì)菌感染密切相關(guān)，如肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、A型鏈球球菌和嗜血桿菌，這些細(xì)菌都是在流感并發(fā)細(xì)菌肺炎時(shí)常見(jiàn)的致病菌�！�

“至此就非常清楚地證明了病毒、細(xì)胞、細(xì)菌三者分子之間的關(guān)系，整條線索的脈絡(luò)是，流感病毒表面NA能夠活化機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的因子TGF-β，TGF-β的活化會(huì)促進(jìn)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，而這正好為細(xì)菌在肺內(nèi)大量"定居"提供了條件。”王北難說(shuō)，“這就是我們研究的全部�！�

臨床意義重大

王北難團(tuán)隊(duì)的這一成果發(fā)表在近期的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

“王老師團(tuán)隊(duì)的研究從分子水平上解釋了為什么許多人得了流行感冒后會(huì)變成繼發(fā)性細(xì)菌感染，揭示了流感病毒具體何種分子機(jī)制誘導(dǎo)、加強(qiáng)、促進(jìn)了細(xì)菌感染�！备吒Ｔu(píng)價(jià)說(shuō)，“它的科學(xué)意義是非常大的。對(duì)于我們未來(lái)在阻斷細(xì)菌感染措施上，找到了藥物靶標(biāo)�？梢蚤_(kāi)發(fā)新藥，也可以利用現(xiàn)有的藥物進(jìn)行阻斷�！�

“我們找到了一個(gè)病毒、細(xì)胞、細(xì)菌三者之間內(nèi)在的緊密聯(lián)系?這三者實(shí)際上是人類傳染病學(xué)最關(guān)注的三個(gè)關(guān)鍵詞?就是在長(zhǎng)期的共進(jìn)化中，細(xì)菌和病毒相互利用，產(chǎn)生了病毒介導(dǎo)細(xì)菌感染的現(xiàn)象。”王北難說(shuō)。

當(dāng)前，許多針對(duì)流感的藥物都是抑制NA的活性，比如達(dá)菲等�！按饲叭藗儗�(duì)NA的共識(shí)是，這種酶能夠促進(jìn)病毒的復(fù)制，我們的研究就提供了另外一條使用這種藥物的理由，讓這種藥物有了一石二鳥(niǎo)的作用�！蓖醣彪y說(shuō)。

此外，王北難認(rèn)為，現(xiàn)在臨床上對(duì)使用抗生素比較慎重，然而在流感大流行的時(shí)候，考慮到流感病毒對(duì)細(xì)菌性肺炎的促進(jìn)作用，老人和兒童這兩類易感人群或許應(yīng)同時(shí)考慮盡早使用抗生素（殺死細(xì)菌）�！斑@樣有助于減少因?yàn)榱鞲幸�發(fā)的細(xì)菌性肺炎造成的死亡�！�

當(dāng)前流感病毒變異之快讓抗NA藥物研發(fā)面臨著巨大的“抗藥性”壓力。王北難提出，既然認(rèn)清了流感病毒“搭臺(tái)”細(xì)菌“唱戲”的分子機(jī)制，“能不能從細(xì)菌的角度、從宿主的角度來(lái)減少并發(fā)繼發(fā)性肺炎的發(fā)病率？”她舉了個(gè)例子：“比如我們找到了細(xì)菌黏附所需的整合素，病人就可以攝入游離的整合素，讓游離的整合素"中和"細(xì)菌黏附細(xì)胞的能力”。

高福告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，當(dāng)前我們還沒(méi)有開(kāi)始細(xì)菌溶解物的研究，細(xì)菌溶解物與NA抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用將為有效控制流感的死亡率帶來(lái)前景。此外，未來(lái)可以有針對(duì)性地將一些常見(jiàn)病原菌做成滅活苗，用于針對(duì)兒童或老人預(yù)防和治療的菌苗。

病毒、細(xì)菌“合作”機(jī)制的啟示

“在與人類的共進(jìn)化中，很少是單一的病毒或者細(xì)菌感染，它們之間一般有相互作用的�！蓖醣彪y受啟發(fā)于該項(xiàng)研究，認(rèn)為人們對(duì)病原微生物的研究需要從多種角度去探索，去發(fā)現(xiàn)一些以前認(rèn)識(shí)不到的問(wèn)題，從而在針對(duì)性的藥物開(kāi)發(fā)中提供更多思路。

“我們只是找到這樣一個(gè)機(jī)制：宿主感染流感病毒后，細(xì)菌進(jìn)入宿主體內(nèi)（肺內(nèi)）的機(jī)會(huì)增加了。如果進(jìn)入肺內(nèi)能夠被清除的話，威脅也會(huì)消失。我現(xiàn)在想，TGF-β是否會(huì)對(duì)宿主的免疫功能影響？”王北難對(duì)記者說(shuō)，已知TGF-β對(duì)免疫細(xì)胞有抑制作用，從這個(gè)角度還可以繼續(xù)研究它是否抑制機(jī)體的免疫功能，干擾免疫機(jī)制對(duì)細(xì)菌的清除。

王北難認(rèn)為，現(xiàn)實(shí)中病原微生物造成的機(jī)體病變是多層面間相互聯(lián)系和作用的結(jié)果，但受限于研究手段，人們的研究是“單挑”出來(lái)的，這就要求人們從整體上審視對(duì)病原微生物的研究。

“過(guò)去的學(xué)科分得很細(xì)，細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域之間的交叉較少�！蓖醣彪y話鋒一轉(zhuǎn)，如今學(xué)科間的界限越來(lái)越模糊，作為科研人員，需要對(duì)研究所需的知識(shí)有很全面的了解�！斑@不僅要求科學(xué)家們不斷學(xué)習(xí)，更需要實(shí)行學(xué)科間、團(tuán)隊(duì)間的合作，這是非常重要的。病毒、細(xì)菌都懂得"合作"，更何況是我們？”

延伸閱讀

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，流感造成的死亡數(shù)大大降低，但仍然是感染性疾病中造成人類死亡最多的疾病。歷史上，流感并發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎是造成流感大流行高死亡率的重要原因。

1918年，震驚世界的西班牙流感造成歐洲5000萬(wàn)人死亡，約占當(dāng)時(shí)世界人口的3%。病理研究證明，90%的死亡病人有嚴(yán)重的細(xì)菌性肺炎。

1957年，發(fā)端于中國(guó)的亞洲流感8個(gè)月間席卷全球，包括美國(guó)。流感大流行期間，美國(guó)各種呼吸道疾病特別是肺炎造成的住院和死亡數(shù)量均顯著增加，死亡病例中約50%死于并發(fā)繼發(fā)性肺炎。

2009年，甲型H1N1流感在世界范圍內(nèi)大流行，致使近30萬(wàn)人喪命。數(shù)據(jù)顯示，繼發(fā)性肺炎與流感大規(guī)模暴發(fā)有著密切關(guān)聯(lián)。